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第八章 枸杞糖肽及枸杞多糖的科学研究（第2页）

2022年10月世界中医药学会联合会、中药鉴定专业委员会第九届学术年会暨2022中医药数字化全球高峰论坛在澳门正式开幕，苏国辉院士作了《枸杞抗抑郁的动物和临床模型》的主旨演讲。工作站与中药质量研究国家重点实验室数字中心线上签约，通力协作，借助数字技术、立体标准和人工智能，协助枸杞中药材原料贸易、提升枸杞生产质量控制技术和质量保障。

枸杞作为传统中药，被证实具有抗炎特性并参与改善多种中枢神经系统疾病，包括帕金森病、渐冻症、视网膜疾病等。枸杞跨学科的研究，有望树立一个强有力的研究范式，对中医药进行科学验证。

二、市场应用

枸杞糖肽分离提取技术的攻克，标志着我国从中药中直接提取分子级结构的有效成分达到又一新水平。枸杞糖肽的规模化量产，不仅可以区别于现有的产品类别，使产业走一条差异化发展的道路，稳定持续的科研原料供应，有力支撑科学研究，长期持续深入揭示枸杞新的机理与应用领域，同样是枸杞深加工发展的必然选择。

枸杞糖肽关键技术得到攻克后，天仁枸杞积极建立枸杞糖肽及相关品的生产线，批生产100kg枸杞糖肽，填补了国内国际枸杞糖肽生产的空白。

第三节启示与展望

落实精深加工是枸杞产业未来实现高质量的关键，也是实现现代化的有效途径。以宁夏为例，2010年以来，枸杞加工转化率达25%，综合产值达210亿元。产品群主要集中在滋补肾肝，免疫调节，抗疲劳，明目等方面，并涵盖了食品、饮料、化妆品、医药等领域。但目前枸杞的深加工和功效开发仍然存在品类单一、附加值较低、成果转化不畅、学术话语权缺失等问题。

工作站经过长达近十年的坎坷历程，从转化中国科学院专利技术稳定产出枸杞糖肽，到广泛科研合作与转化，逐步探索出了一条能够汇聚科研力量、产业力量的发展道路。但是我们仍然面临诸多问题，比如，人才的匮乏、枸杞功效的物质基础仍需进一步探索，枸杞在各类疾病应用中的共性机理仍然需要揭示，科研成果的产业转化力度不足，科研转化形成的供给侧产品依然不足，科研成果的转化程度不能满足人民日益增长的需求，枸杞产业发展仍然需要政府、科研机构、企业多方的共同协作。其中人才匮乏尤其制约了产业及企业的发展，在科研转化时，承载单位的团队，往往很难融入世界科学发展的大势，从而难以提高企业产品的附加值和竞争力。

枸杞作为宁夏特产，具有巨大的生态、经济和社会价值，对产业结构优化、农民增收及乡村振兴具有重要意义。一直以来，研究枸杞、提高枸杞产业科技成果转化率是科研人员的重要课题。工作站在“预防性给予枸杞糖肽缓解负性刺激诱发的抑郁症”的研究中，证实了枸杞提取物枸杞糖肽可改善抑郁症状等。这项研究在食品、健康等领域获得了广泛关注和高度肯定，打开了枸杞全新的科学用途和应用领域。这也证明，以营养价值、科学价值、市场价值为核心的枸杞功能性食品，能够适应人民健康需求变化，能够吸收最新科技创新成果，抢占市场制高点。枸杞行业的从业企业，更应注重枸杞功效的科学基础，用科技创新支撑枸杞新产品研发。

推进现代枸杞高质量发展，需要企业、学术界共同发力，加快枸杞基础研究的进程，在应用层面，推进如相关药品、保健食品、特膳特医食品、化妆品、饮品的不断问世，丰富精深加工产品产业链条，提升枸杞的全球知名度和国际影响力。

第四节枸杞糖肽对视网膜的神经保护作用视网膜是一个重要的组织，将外部光信息转换为电信号，传递到大脑产生视觉。许多常见的视网膜疾病，如视网膜色素变性、老年黄斑病变、青光眼等，会导致视网膜中神经元的退变和死亡，从而引起视觉传导障碍。严重时，这些疾病会导致失明，而目前临床上还没有有效的治疗方案。

传统中药枸杞具有清肝明目的功效。苏国辉团队十多年前开始关注枸杞提取物对视网膜退变小鼠、大鼠模型的治疗效果，发现枸杞多糖可以有效保护视网膜免受视神经损伤、缺血性损伤、急性和慢性高眼压损伤的影响。枸杞多糖还被证实可以有效保护感光细胞退变的转基因小鼠rd10和rd1两种动物模型的退变感光细胞。

苏国辉院士与香港理工大学联合开展的临床试验发现，枸杞多糖（LBP）可以减缓视网膜色素变性患者的视觉功能退变并保护视网膜神经元。枸杞多糖可以提高患者的视觉敏感度、视杆和视锥的群体对光反应以及视网膜黄斑区厚度，但对中央视野的敏感度保护作用不强。因此，需要进一步优化枸杞提取物的成分，或者补充其他药物来进行联合作用。

枸杞多糖肽（LbGP）是从枸杞多糖中进一步分离提取的具有免疫活性的糖蛋白，它具有一定的免疫调节效应，抗衰老、抗肿瘤和保护心肌缺氧性损伤等功效。徐颖课题组最近的研究发现，采用灌胃口服枸杞糖肽治疗感光细胞退变的小鼠后，可以明显提高退变小鼠的明暗辨别能力和分辨精细光栅的视敏度，视网膜对光反应也显著提高，感光细胞的存活率和结构也得到明显改善。进一步探索作用机制发现，枸杞糖肽可以有效抑制退变视网膜中胶质细胞的激活，表明枸杞糖肽可以有效抑制炎症。此外，联合使用木樨草素和枸杞糖肽的疗效更好。研究发现，联合用药对感光细胞退变的小鼠治疗效果更为突出，包括视觉行为、视网膜对光反应和感光细胞的存活率。抑制炎症的效果也更好。这提示，枸杞糖肽联合木樨草素可能可以更有效地治疗视网膜退行性疾病。因此，传统中药枸杞和枸杞提取物、枸杞多糖、枸杞多糖肽以及联合使用木樨草素和枸杞糖肽的应用前景在视网膜退行性疾病的治疗中有望得到更加广泛的应用。

第五节枸杞糖肽在预防抑郁症中的作用与机制抑郁症是一种常见的精神疾病，影响着全球约16%的人口，往往伴随着高自杀率风险。患者由多种核心症状组成，包括社交能力受损、快感缺乏、行为绝望和焦虑等。尽管科学对抑郁症的研究已经取得了重要进展，但目前大多数抑郁治疗药物仍然存在有效率相对较低、治疗起效时间较长、副作用大、停药后复发率高等不足。因此，迫切需要深入研究抑郁症的发生机制，并以此找到新的治疗策略。

研究表明，抑郁症与大脑炎症密切相关。抑郁患者死后大脑样本的研究中显示，炎症因子的基因表达水平显著增加。此外，在动物实验中，直接注射炎症因子（如干扰素-“）或细菌内毒素脂多糖（LPS）可引起脑内炎症反应，且行为上可表现出抑郁样症状。选择性血清素再摄取抑制剂、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂等多种经典抗抑郁药物治疗后，可显著改善LPS诱发的脑内炎症反应并缓解抑郁样行为。综上所述，这些研究表明大脑炎症可能是抑郁症的重要发生机制。

作为一种常用的中草药，枸杞主要有效成分之一为枸杞糖肽。研究发现，枸杞糖肽有助于癌症治疗、延缓衰老以及免疫调节等多方面都具有良好的功效。而近年来研究发现，枸杞糖肽可通过其抗炎、抗氧化应激的特性，展现出对多种中枢神经系统疾病具有神经保护作用。然而，枸杞糖肽在抑郁症中的作用及其机制还不清楚。

外侧缰核（LHb）是一个高度保守的大脑核团，并在抑郁症的调节中起关键作用。大量研究表明，长期暴露于厌恶刺激诱发的抑郁样行为，其核心机制在于LHb中神经元异常电活动增加并伴随有小胶质细胞的炎性激活，抑制LHb神经元活动可以缓解抑郁样行为。然而，枸杞糖肽是否可以改善抑郁症状，降低LHb神经元异常电活动以及小胶质细胞炎性激活，这些问题仍需进一步研究。

本研究团队首次证明了枸杞糖肽能够改善长时程负性刺激引起的抑郁与焦虑行为，同时能够降低LHb神经元的异常电活动增加（如图9-1所示）。研究发现，在长时程负性刺激下，LHb神经元异常电活动增加，而枸杞糖肽治疗则能够显著改善这种情况。此外，枸杞糖肽还能够显著降低长时程负性刺激引起的LHb内小胶质细胞炎性激动。这项成果已经发表在《中国神经再生研究（英文版）》上，为开发新型抗抑郁疗法提供了新的思路。

第六节枸杞糖肽对渐冻症的神经保护研究肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种神经退行性疾病，影响运动神经肌肉系统，导致进行性肌无力、瘫痪，是一种致命的成人疾病。多数患者在诊断后3~5年内因呼吸衰竭而死亡。目前，利鲁唑和依达拉奉是FDA已经批准的用于ALS治疗药物，但是只能延缓疾病的进展并缓解某些患者的少量症状，并且有一定的副作用。目前，ALS并没有特异有效的治疗方法。四川省医学科学院、四川省人民医院乐卫东教授小组对ALS转基因SOD1G93A小鼠进行了枸杞糖肽组和生理盐水（0。9%氯化钠溶液）组对照试验。试验发现，枸杞糖肽可以延缓小鼠体重下降的速度，延长其生存周期，并缓解疾病的进展。枸杞糖肽可以调节小胶质细胞的活化状态，通过抑制小胶质细胞的过度激活，缓解ALS小鼠疾病的进展。枸杞糖肽还可以抑制促炎因子的产生，抑制神经炎症，从而发挥治疗作用，延缓疾病进展，延长小鼠的平均生存周期。以上研究发现，枸杞糖肽对ALS转基因小鼠有一定的治疗作用。

因此，枸杞糖肽可能是治疗ALS的一种潜在干预手段，其疗效可能与其抗炎特性有关。这为ALS的治疗带来了新的希望。目前，枸杞糖肽的疗效还需进一步研究与证实，但是这些初步的发现为研究和开发新型ALS治疗方法提供了新思路，并有望为ALS患者带来新的治疗选择。

第七节枸杞糖肽具有缓解帕金森病的作用帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）也称为震颤麻痹，是一种以中脑黑质致密部多巴胺能神经元丢失和神经元内路易小体（主要成分为“-突触核蛋白）出现为特征的慢性神经退行性疾病。临床上常用行为功能的异常作为诊断帕金森病的指标，主要包括动作静息性震颤、运动迟缓、肌肉僵直、姿势不稳等帕金森样症状（Parkinsonism），随着疾病的发展与恶化，晚期可能出现抑郁、焦虑、认知障碍、睡眠障碍、嗅觉紊乱、便秘、空间学习与记忆功能损伤等一系列非运动症状。流行病学数据显示，60岁以上人群的患病率为2%，而中国的PD患者约占全球患者总数的50%，居世界首位，是目前日趋老龄化的社会亟待解决的一大沉重负担。帕金森病是现代医学的一大难题，病因尚不完全清楚，并缺乏标准的治疗手段。目前，应用最广泛的是左旋多巴制剂美多芭，自1973年上市至今已沿用40多年，但实际只有5%~10%的左旋多巴能够透过血脑屏障，其余分散在体内，引发包括运动障碍和直立性低血压等多种副作用。单胺氧化酶B抑制剂，如司来吉兰与美多芭联用能够相对减少左旋多巴的用量，但蜜月期过后也会出现疗效减退、症状波动、副作用明显等情况。因此，现有的西医药治疗手段均无法有效阻止病情发展，且患者因需要终身服药来改善症状，使用毒副作用小的中医药成为优选或者辅助的治疗方式。

在中医学，PD相关的症状表现属“颤证”范畴，早在黄帝内经时期就有对其症状的描述。《素问·至真要大论》曰：“诸风掉眩，皆属于肝”“诸暴强直，皆属于风”。肝风内动，导致震颤发作。明代医家孙一奎在《赤水玄珠》中首次命名了“颤振症”现为“帕金森病”，历代学者对此均有相应论述和经验积累，目前认为本病病机大体总属本虚标实，本虚为肝肾亏虚、精血不足，标实为风、火、痰、瘀、毒、寒。第三届中华全国中医学会老年脑病学术研讨会将“颤证”认定为痰热动风、血瘀生风、气血两虚、肝肾不足、阴阳两虚证型。中医药对帕金森病的辨证论治多从肝风论之，根据本病本虚标实的病机，治疗上在平肝熄风的同时，重视补益肝肾、治病求本，标本兼顾，并根据整体观念给予个体化治疗，不仅能适当延缓疾病的进展，而且与美多芭协同使用可提高疗效，减缓增量，缓解运动障碍等不良反应。因此，中医药在延缓疾病过程、提高患者的生存质量方面具有重要意义。

现代药理学结果显示，枸杞子具有保护神经、清除自由基、抗炎症等作用，广泛用于养生、保健等领域。中国科学院上海有机化学研究所田庚元研究员团队首次在枸杞中发现枸杞糖肽成分，研究表明，枸杞糖肽为枸杞子中提取的一种多糖与肽链以共价结合的糖缀合物，有5种组分（LbGp1、LbGp2、LbGp3、LbGp4和LbGp5），有明确的三维结构与鉴定方法，其制备方法包括纯物理离心、膜过滤提纯、真空冷冻干燥等。枸杞糖肽与以往研究的枸杞多糖有所不同，枸杞多糖是枸杞子中一类粗多糖的总称，由葡萄糖、半乳糖、甘露糖、阿拉伯糖等几种单糖组成，枸杞多糖在枸杞子中的含量为2%~5%，《中华人民共和国药典》要求枸杞子中枸杞多糖含量测定不得少于1。8%（以葡萄糖计）。

研究团队发现，枸杞糖肽能够逆转MPTP（1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶）造成的PD小鼠模型的行为学障碍，包括爬杆试验（通过记录小鼠由爬杆顶部爬至底部所需时间，来评估小鼠的四肢协调能力和敏捷度）、转棒实验（通过记录小鼠在转棒仪上运动的抗疲劳时间，来评估小鼠的运动协调能力）、CatWalk步态分析（通过综合分析小鼠在自然行走时的运动轨迹，来评估其因运动缺陷等原因引起的步态改变）等。枸杞糖肽和阳性药雷沙吉兰均能够明显改善MPTP小鼠模型的运动协调能力、改善敏捷度、改善平衡保持能力、改善四肢使用及运动状态和步态的稳定性，但与枸杞糖肽相同剂量的枸杞子提取物和枸杞多糖则无明显保护作用。研究团队采用SNCA转基因小鼠、6-OHDA大鼠等多种PD动物模型对枸杞糖肽的作用做进一步验证，行为学评价试验均显示枸杞糖肽能显著改善模型动物的PD样运动障碍，而同样剂量的枸杞子提取物和枸杞多糖则未见明显保护作用。同时，病理学试验表明，枸杞糖肽能够显著逆转多种PD动物模型中脑酪氨酸羟化酶TH（多巴胺能神经元标志物）的水平的降低情况，与枸杞糖肽缓解PD样行为学症状缓解的结果一致。在机制研究方面，研究团队初步发现，枸杞糖肽保护多巴胺能神经元的机制可能与其免疫调节的作用有关；枸杞糖肽能够有效缓解PD动物模型中脑的小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，并且下调多种表征炎症水平的炎症因子如IL-1β、IL-6、TNF-α等的表达和分泌。综上所述，研究团队采用多种PD动物，通过多个行为学和病理学试验，证明枸杞糖肽对PD存在显著的保护作用，具有较大的开发应用价值。

第八节枸杞多糖改善青少年抑郁症状效应及相关机制枸杞子作为一种传统名贵中草药，中医上其主要药理作用为补肾养阴，治虚劳消渴。枸杞子主要活性成分是枸杞多糖（LyciumBarbarumPolysacharides，LBP）。LBP是酸性杂多糖的糖链与蛋白质的肽链以共价键的形式结合的含肽多糖，含量比较高的单糖分别是甘露糖、鼠李糖、半乳糖醛酸、葡萄糖、半乳糖、木糖和阿拉伯糖。为研究枸杞作为中药的治疗效应和相关机制，近年来研究团队从枸杞中提取LBP，进行了一些试验研究。

一、枸杞多糖改善青少年抑郁症状的效应阈下抑郁（SubthresholdDepression，SD）又称轻度抑郁，是具有一定的抑郁症状但不满足重度抑郁障碍（MajorDepressiveDisorder，MDD）诊断标准的一种状态，发生率高于MDD，为10%~28%。未经任何干预的SD在12个月内发展为MDD的概率高达26%。枸杞多糖（LBP）为枸杞的主要活性成分。动物模型研究发现，LBP可能通过抗氧化、调控炎症因子和促进海马神经元再生等发挥抗抑郁作用。枸杞子具有安全性高和经济的特点。然而，目前仍未有LBP治疗SD青少年的临床试验报告。为了研究LBP改善青少年抑郁症状的临床疗效和安全性，苏国辉院士团队和林康广团队开展了青少年抑郁的随机、双盲、安慰剂对照试验（RandomizedControlledTrial，RCT）。参与者被随机分为两组，分别每天接受300mg的LBP干预［LBP组，n=15，3名男孩和12名女孩，年龄（15。13±2。17）岁］和安慰剂对照［安慰剂组，n=14，2名男孩和13名女孩，（15±1。71）岁］，连续干预6周。